Martill và nhóm của ông ban đầu đã phân loại Irritator thuộc nhánh maniraptoran trong nhánh Bullatosauria (một nhóm không còn được coi là đơn ngành[32]), họ hàng gần gũi với các loài khủng lòng có lông vũ,[33][34] ornithomimosaur và troodontid. Cho rằng hình thái răng của chúng, đặc biệt là cái mõm dài và cái mào hình vây giả định là những đặc điểm chưa được biết đến ở các "maniraptoran" khác, các nhà nghiên cứu đã dựng lên họ Irritatoridae mới trong nhánh. Họ đã nhận ra mối quan hệ của Irritator với Spinosaurus, ở chỗ cả hai đều có hình dạng tương tự và răng không có cạnh cưa, nhưng lưu ý rằng hàm dưới của chi Spinosaurus sẽ không giống với hàm trên của Irritator và các loài khủng long phi chim khác như Compsognathus và Ornitholestes cũng không sở hữu các cạnh răng cưa nào trên răng của chúng.[1] Một số trong những tuyên bố này đã bị đặt dấu hỏi vào năm 1996 bởi Kellner, người đã phát hiện ra rằng hộp sọ của Irritator thiếu một autapomorphy (đặc điểm phân biệt) được chẩn đoán ở maniraptoran vào thời điểm đó, có xương má hình thành nên một phần của cửa sổ trước hố mắt. Ông cũng chỉ ra rằng vì kiểu mẫu của Irritator challengeri thiếu đầu mõm, nên không thể biết liệu răng của Spinosaurus có thể bổ sung thêm cho hoàn chỉnh hay không. Dựa trên các so sánh với Spinosaurus, Kellner đã đưa Irritator vào nhóm spinosaurid và đồng nghĩa với Irritatoridae.[35] Irritator sau đó được nhóm vào Baryonychidae cùng với Angaturama, Baryonyx, Suchomimus và Spinosaurus bởi Oliver W.M. Rauhut năm 2003.[36] Thomas Holtz và các đồng nghiệp năm 2004 đã coi Baryonychidae đồng nghĩa với Spinosauridae, và chuyển những chi này sang họ sau.[37] Hầu hết các sửa đổi sau này đã duy trì kiểu phân loại này.[12][27] Là spinosaurid, Irritator và Angaturama được đặt trong liên họ Megalosauroidea, với Spinosauridae là một đơn vị phân loại chị em khả thi của Megalosauroidea.[27]

Năm 1998, Sereno và các đồng nghiệp đã xác định hai phân họ trong Spinosauridae dựa trên các đặc điểm của hộp sọ và răng. Chúng là Spinosaurinae, nơi họ đặt Spinosaurus và Irritator; và Baryonychinae, mà họ đã chỉ định các chi Baryonyx, Suchomimus và Cristatusaurus. Spinosaurine được phân biệt bởi răng không có cạnh cưa, thẳng hơn và cách nhau rộng hơn, cũng như răng đầu tiên nhỏ hơn của mảnh tiền mõm trên.[38] Vào năm 2005, Dal Sasso và các đồng nghiệp đã cho rằng lỗ mũi của Irritator nằm phía trên ở giữa hàng răng của hàm trên; nhiều hơn về phía sau so với ở baryonychine, nhưng không xa bằng của Spinosaurus.[13] Sales và Schultz vào năm 2017 đã phát hiện ra rằng lỗ mũi của Irritator trên thực tế nằm gần hơn về phía trước hàm, như ở Baryonyx và Suchomimus; vị trí lỗ mũi phía trước này thường được coi là đặc trưng của các baryonychine. Tuy nhiên, Irritator cũng có những chiếc răng không có cạnh răng, một đặc điểm liên quan đến spinosaurine. Do đó, Sales và Schultz lưu ý rằng spinosaurine Irritator và Angaturama từ lưu vực Araripe có thể đại diện cho dạng tiến hóa trung gian giữa baryonychine trước đó và spinosaurine, và nghiên cứu sâu hơn cuối cùng có thể đưa ra một nhóm cận ngành (không tự nhiên).[11]

Irritator được phân biệt rõ hơn với Baryonyx, Suchomimus và Cristatusaurus do chúng có gấp hai lần số răng ở hàm trên và khác với Spinosaurus do các lỗ mũi tương đối lớn hơn và có vị trí về phía trước hơn, không giống như ở Spinosaurus. Đỉnh dọc giữa hẹp, kết thúc với một cục bướu giống như núm phía trên mặt trước, đây là một autapomorphy (đặc điểm độc nhất) khác, tách Irritator khỏi các spinosaurid khác.[11] Mặc dù mõm của Angaturama limai hẹp hơn so với các loài spinosaurid khác, nhưng đặc điểm này có thể là do thiệt hại hậu hóa thạch; mẫu vật một phần bị nghiền nát và vỡ ở rìa dưới của nó, với một số răng được bảo tồn đã bị cắt dọc theo chiều dài của chúng. Do đó, autapomorphy hợp lệ duy nhất của Angaturama là đỉnh dọc giữa của nó, nó kéo dài ra xa hơn trên mỏ và phóng đại hơn so với các hộp sọ spinosaurid đã biết khác.[11][39]